白细胞介素是什么 白细胞介素的作用有哪些？_观速讯

白细胞介素2 (Interleukin 2，IL-2)是细胞因子中白细胞介素的一种，在免疫系统中起重要作用。IL-2的高剂量能促进T细胞增殖，驱动抗肿瘤活性，但也会激活调节性T细胞（Tregs）。低剂量IL-2仅激活调节性T细胞，抑制免疫细胞的免疫反应，可以治疗自身免疫性疾病。

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高剂量IL-2是最早的一类免疫治疗药物，阿地白介素（Aldesleukin）在1992年获得FDA批准，用于肾细胞癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。但这个药物半衰期很短，只有几分钟。另外，临床上剂量很高，会导致流体和蛋白质从毛细血管中泄漏，这种副作用称为血管渗漏综合征，限制了IL-2的应用。

最近，IL-2领域赢来了复兴的希望，科研工作者正在尝试使IL-2疗法更安全、更长效。结构生物学、蛋白质工程等技术可能帮助解决IL-2激活T细胞特异性的难题。通过IL-2受体结构研究，发现调节性T细胞主要表达一种由α链(CD25)、β链(CD122)和γ链(CD132)组成的三聚体IL-2受体。相比之下，天然T细胞和NK细胞表达的是只包括β链和γ链二聚体受体。值得注意的是，三聚体受体对IL-2的亲和力大约比二聚体受体高100倍，这就是为什么在治疗肿瘤时，IL-2必须使用如此高的剂量来激活T细胞上的二聚体受体的原因。基于以上结构生物学的研究，如果改造IL-2使其不能结合α链，而是优先结合二聚体受体，是否可以诱导IL-2特异性激活效应T细胞？

为此，不同研发公司进行了不同IL-2改造和设计的方法，包括PEG化修饰、融合FC、IL-2突变体设计、双特异性抗体设计、联合免疫检查点抗体用药等策略，具体介绍如下：

1.Bempegaldesleukin（NKTR-214）

Nektar公司的Bempegaldesleukin（NKTR-214），在IL-2分子上添加6个聚乙二醇的产物，本身是个无活性的药物。给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式。由于聚乙二醇的添加位置可以阻断IL-2受体α链(CD25)，NKTR-214优先结合激活天然T细胞和NK细胞群等（肿瘤浸润淋巴细胞TIL）表面的IL-2受体β链(CD122)，促进肿瘤微环境中T细胞和NK细胞增值，提升T细胞表面PD-1表达水平，并且不会干扰调节性T细胞。同时聚乙二醇的添加能延长IL-2的半衰期，达到长效的目的。

临床Ib期试验成果，NKTR-214联合PD-1抗体Opdivo用于晚期肿瘤患者的临床数据，NKTR-214联合纳武单抗治疗实体瘤。在可评估的36位患者中，33位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率91%；26位患者的靶病灶都有缩小，肿瘤缩小比例高达72%，

临床II期试验结果，NKTR-214更新了联合PD-1抗体Opdivo的临床数据，针对黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌，有效率分别是50%、46%、60%。虽然Ⅱ期的试验结果比不上Ⅰ期，但是和其他药物的试验结果相比较，这个控制率也是可观的。

为此Nektar与百时美施贵宝签订了针对NKTR-214高达36亿美元的合作协议，是生物药史上最大的单个产品交易。同时FDA已批准NKTR-214联合Opdivo突破性疗法认证，用于治疗手术无法切除或转移性黑色素瘤患者。他们正投入大量资金用于探索NKTR-214对不同类型肿瘤的安全性及疗效，目前包括9种类型肿瘤、20多个适应症，包括黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等。

2.THOR-707

Synthorx公司的THOR-707是一款白介素2（IL-2）的“非α”重组蛋白，通过在IL-2中引入非天然氨基酸，让PEG实现定点修饰。防止其与导致药物毒性的免疫受体(IL-2R-α，CD25)结合，同时特异性的增值T效应细胞和自然杀伤(NK)细胞，起到对肿瘤的杀伤作用。

图8：THOR-707分子设计及结合IL-2受体数据

初步开放标签I期数据显示，其药物可诱导外周中性T细胞和NK细胞的扩增，而不引起调节性T细胞的扩张。该试验还表明，当剂量高达24µg/kg时，该药物仍是安全的。

图9：THOR-707能够在提高淋巴细胞数目的同时不增加嗜酸性粒细胞的水平

2020年1月23日，赛诺菲以68美元/股（溢价约172%），约25亿美元的总交易金额完成了对Synthorx公司的收购，增强了赛诺菲在免疫肿瘤领域的管线。在此次收购中赛诺菲获得了Thor-707的靶向IL-2的疗法。虽然目前该疗法只处于1期临床，但赛诺菲对其寄予了颇高的期望，希望其能为赛诺菲未来的免疫肿瘤学提供基础。

3.Nemvaleukin alfa（ALKS 4230）

Alkermes 公司的Nemvaleukin alfa（ALKS 4230）是一种在研创新工程化融合蛋白，由经过改造的白介素-2（IL-2）和高亲和力IL-2α受体链融合组成，旨在选择性地扩增杀死肿瘤的效应免疫细胞，同时避免激活免疫抑制细胞。近期消息显示Nemvaleukin alfa获FDA孤儿药资格认证。

临床一期初步结果显示，ALKS 4230联合Pembrolizumab用药，18个患者中12个病情得到稳定，初步有效率为67%。

4.simlukafusp alfa（RO6874281）

罗氏公司的simlukafusp alfa（RO6874281），是IL-2突变体与靶向FAP（成纤维细胞活化蛋白）的单抗融合蛋白，其中靶向FAP的单抗定位到肿瘤部位后，IL-2突变体则偏向性的结合和调控肿瘤微环境中T细胞表面IL-2Rβγ二聚体，从而激活微环境中的抗肿瘤免疫效果。RO6874281是第一个靶向IL-2变体，具有良好的安全性，并显示单药治疗肿瘤的活性。RO6874281与PD-L1抗体Atezolizumab联合用药治疗实体瘤患者研究目前正在进行中。

5.RG6279(RO7284755)

另外，罗氏公司的RG6279(RO7284755)，PD1抗体融合IL-2突变体。利用PD-1特异性的靶向T细胞，阻断免疫抑制的同时IL-2突变体偏向性的激活T细胞，进行肿瘤的杀伤。一项开放标签，多中心、随机、剂量递增的临床一期正在开展，用于评估RO6279的安全性和抗肿瘤活性，单独或与PD-L1抗体Atezolizumab联合使用，用于治疗晚期或转移性实体瘤患者。

6.CUE101

Cue Biopharma公司的CUE101，包含pHLA、IL-2突变体、人IgG1的Fc三部分，其中pHLA包含HPV16E7蛋白的表位肽段（11-20），特异性的呈递给T细胞表面受体，IL-2突变体优选激活效应T细胞，Fc延长药物半衰期。CUE101目前正处于临床二期，用于HPV引起的恶性肿瘤的治疗。

综上：白细胞介素2，是第一个用于人类肿瘤免疫治疗的蛋白药物，但因为毒副作用强、半衰期短、治疗窗口窄、刺激Treg细胞活化等原因，限制了其临床应用。但近年随着结构生物学、蛋白质工程化设计的日趋发展，IL-2领域又迎来了复兴，PEG化修饰、融合FC、IL-2突变体设计、双特异性抗体设计、联合免疫检查点抗体用药等，正在使IL-2疗法更加的安全、更加有效、更加长效。期望在不久的将来，白细胞介素-2的工程化改造设计，会给肿瘤领域带来新的希望。