21CC｜破解肺癌罕见靶点诊治难题，构建肺癌精准诊疗生态圈成趋势

21世纪经济报道记者季媛媛 实习生唐菁阳 上海报道 据国家癌症中心发布的2022癌症相关报告也指出，2022年期间我国癌症发病新发病例406.4万人，其中，肺癌是中国的第一大癌症。《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年总体癌症5年生存率提高15%，肺癌的精准防治对于整体癌症生存率的提高至关重要。

随着医疗科技的不断进步，精准诊断和靶向药物崭露头角，肺癌尤其是非小细胞肺癌等恶性肿瘤进入了精准诊断时代，临床对MET、ALK、BRAF V600、RET等罕见/少见靶点检测的需求也有了明显提升。然而，目前肺癌中罕见、少见靶点存在认知率不高，检测率不高等现实问题。检测观念进步、检测能力提升、检测规范化等都是临床亟待突破的瓶颈。

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改善肺癌患者生存获益，不仅在于早筛、早诊及早治，也应依据“精准”原则给予患者个体化治疗。广东省人民医院吴一龙教授表示，肺癌进入精准诊疗时代以来，患者获得了更多治疗机会，生存时间显著延长。对于肺癌早期患者，我们的目标是治愈，对于晚期患者，要实现慢病化管理。

“在肺癌靶点中，除了一些常见的靶点外，少/罕见靶点同样需要得到关注，比如MET、ALK、RET、BRAF V600、EGFR ex20ins等，把这些‘少’和‘罕’聚在一起则是数量不小的群体，关注到这些患者，进行相关研究开发和临床应用，相信肺癌的整体生存率会得到进一步提升。”吴一龙说。

肺癌罕见靶点治疗难

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020 年全球癌症统计数据显示，我国肺癌的发病率和死亡率居世界首位。早年肺癌的诊治处于组织病理学时代，将肺癌根据组织病理分型分为腺癌、鳞癌、小细胞肺癌等，而非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，占所有肺癌的85%。

近二十年来对于人类基因的认知和探索，推动了靶向治疗的蓬勃发展，使得靶向治疗成为肺癌领域近二十年来最热的话题。不同于传统化疗的“杀癌一千，自损八百”，在NSCLC治疗中，靶向治疗作用更加精准，不仅对正常组织损伤较轻，药物不良反应相对较低，而且能明显改善患者的预后和生活质量，具有较高的临床使用价值。

“从最初EGFR靶向药物出现，到现在ALK, ROS1, MET, RET, NTRK, KRAS等靶向药物的上市，肺癌靶向治疗呈现出百花齐放地趋势，使得更多的患者可以接受到针对性的个性化治疗，更好的改善生命。靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，延长了晚期NSCLC患者的生存时间。”吴一龙表示。

利用基因检测技术可明确患者是否携带有相应靶向药物的相关基因，提供潜在的用药可能性，为肿瘤患者治疗带来希望，但罕见、少见基因突变肺癌患者的精准化诊疗需求却仍未得到满足。相较于常见靶点，目前肺癌罕见靶点的检测率仍然不高，这就导致了精准诊疗的低应用率。同时，靶向治疗药物选择有限、治疗方案选择仍不够规范都是制约诊疗精准化的因素。

肺癌罕见突变形式及类型复杂多样，对分子检测技术提出更高要求，并且由于不同技术及平台在不同地区的可及性存在差异。研究数据表明，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，少见罕见基因包括MET、ROS1、RET、NTRK、NRG1/2等。其中，MET14跳突作为晚期NSCLC的驱动基因突变之一，在中国大陆非小细胞肺癌人群中的突变率约为0.9%-2.0%。化疗和免疫治疗对于携带该突变的NSCLC患者作用有限，且预后较差，存在巨大的未被满足的临床需求。

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科张伟教授对21世纪经济报道介绍，以EGFRex20INS、MET、RET靶点等为例，罕见突变的靶点都有一些相应的临床药物上市用于临床。“对于晚期非小细胞肺癌，随着基因检测的不断深入，对患者的治疗逐渐精准和个体化，针对一些驱动基因靶点进行相应的靶向治疗，可以给患者带来更好的生存获益。”

此外，对于患者的研究不仅在于晚期，随着辅助治疗以及新辅助的治疗证据越来越足，对于早期的患者也需要进行相应的精准检测和治疗，希望能够从相应的精准个体化的治疗中，给患者带来更长的生存获益。

“由于靶向治疗给患者带来了OS的延长，将这些肺癌患者进入一个慢性化的过程，这个过程也会有一些问题，比如耐药的问题和转移的问题，共突变的问题，比如ALK突变等等，其实这些融合突变，预后是比单突变的预后差的，如何解决这些问题，还需要我们共同努力和研究的。”张伟说。

实现基因检测可及

我国最新的肺癌数据显示，2020年的肺癌新发病例为81万例，因此尽管是罕见、少见靶点突变，在肺癌人群基数很大的情况下，绝对数量依然可观。这部分患者对于传统的化疗不敏感，需要通过精准检测找到相应的靶点，才能通过精准治疗获益，改善患者的预后。

“精准的分子诊断，是精准临床决策的前提和基础。新的靶点和药物不断涌现，对肿瘤的分子病理诊断提出了更全面、更精准、更高效等要求。”北京协和医院病理科主任、国家病理质控中心主任梁智勇对21世纪经济报道表示，临床上对于NSCLC的诊断不仅需要从细胞层面，更多还需要从分子层面进行，检测观念进步、检测能力提升、检测规范化等是亟待突破的瓶颈。因此，选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群，尤其是存在罕见突变的NSCLC人群，具有重要的临床意义。

目前的分子病理检测方法多样，包括即时定量PCR（qRT-PCR）、二代测序技术（NGS）、及免疫组织化学（IHC）等，各种检测方法具有不同的优缺点，需根据检测内容及临床需求选择恰当的检测方法。

中华医学会病理专委会委员林冬梅教授详细阐述了分子病理源于临床需求又指导临床实践的相辅相成的关系，围绕临床需求目前NSCLC 分子病理应做好三大已成熟的靶基因EGFR、ALK、ROS1的检测，对于新兴的罕见及少见标志物应推动其朝着规范化方向发展。同时，检测分为两点，一方面，对于检测当中首先要建议用获得批准的产品进行首选的推荐检测，这是保证检测的准确性的前提；另一方面，在常规诊断的同时，把多个基因同时进行检测，可以一次性提供很多最新鲜样本状态下的准确检测的数据。

不同的基因，针对样本的特点，样本的可及性，选择检测平台的时候，都有相对的针对性。如何实现精准诊断成为了精准治疗的前提。默克中国医药健康副总裁、肿瘤业务负责人袁泽之对21世纪经济报道表示，如何使得患者在精准治疗这个大前提下，实现基因检测的可及性、规范性、及时性，使得每个患者得到应该得到的治疗，还有很多路要走。在此期间，企业间需要共同合作推动肺癌患者迎来了更多的治疗机会，获得更显著的生存改善。

“在精准医疗理念与技术不断发展的大背景下，肺癌的靶向治疗取得了卓越的进展。靶点检测能力的提升、创新药物研发的层出不穷，给患者带来了一次又一次的生命之光。我们也需要通过打造肺癌精准诊疗生态圈，聚力更多合作伙伴，共同推动行业发展，为更多患者找到解决方案，让更多家庭从中获益。”袁泽之说。

基于此，默克联合百济神州、基石药业三方共同宣布，将携手打造肺癌精准诊疗生态圈，期待通过充分整合各方优势，聚焦中国肺癌精准治疗中的医患需求，尤其是肺癌的少/罕见靶点，共同推进行业高质量发展。