糖肝共治现曙光！原创新药HTD1801治疗T2DM的II期研究达到主要终点

近日，君圣泰医药（HighTide Therapeutics Inc.）宣布原创新药HTD1801在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的II期临床试验达到了主要终点及多个重要次要终点。结果显示，HTD1801口服治疗能够在有效降糖的基础上保护肝脏，且安全性优秀。HTD1801为患者带来的综合获益得益于其独特的多靶点作用机制，此次临床结果进一步验证了HTD1801在实现糖肝共治上的巨大潜力。

(资料图片)

一、重大进展：HTD1801治疗T2DM的II期临床研究达到主要终点

近期，君圣泰医药宣布HTD1801治疗T2DM的II期临床研究在中国顺利完成。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共招募113例饮食和运动控制不佳的T2DM患者，其中约半数受试者在基线时患有脂肪肝，与既往流行病学报道数据相当，进一步提示T2DM与脂肪肝间的密切关联。所有入组受试者被随机分入HTD1801低剂量组、HTD1801高剂量组或安慰剂组并接受12周治疗。主要终点为12周时安慰剂校正后糖化血红蛋白（HbA1c）相对于基线的变化，次要终点包括其他糖代谢指标、脂代谢指标、肝功能指标等。

结果显示，12周治疗期结束后，与安慰剂相比，HTD1801可有效改善T2DM患者糖代谢，显著降低HbA1c水平和血糖水平。同时，HTD1801可显著改善肝脏功能相关生物标记物，且对于肝功能异常的受试者，改善作用更加明显。此外，HTD1801对血脂亦有改善效果，并在本试验中显示出了良好的安全性和耐受性[1]。关于研究的更多详细数据将于今年稍后时间公布。

作为这项II期研究的主要研究者，北京大学糖尿病中心主任、北京大学人民医院内分泌和代谢科主任纪立农教授指出：“对于T2DM患者的治疗，在有效降糖的基础上还应同时关注相关代谢性疾病的控制和改善，以使患者综合获益。约55.5%的T2DM患者同时患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），两个疾病间存在着紧密相关性。因此，如何在降糖基础上保护肝脏并改善其他心血管风险相关指标，在T2DM的药物研发中越来越受到关注且成为新的药物研发标杆。目前对于T2DM合并NAFLD的患者治疗仍然存在明确的未满足临床需求。这项2期研究结果显示，HTD1801能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标，且安全性和耐受性良好，提示其对于T2DM合并NAFLD患者的治疗潜力，也加强了我们对3期临床研究的信心。期待HTD1801能成为T2DM患者，尤其是T2DM合并NAFLD患者的有效治疗药物。”

二、糖肝共病：超半数T2DM合并NAFLD，临床存在未满足的巨大治疗需求

流行病学：糖肝共病临床普遍存在，亟需引起重视

流行病学资料提示，T2DM与NAFLD之间存在很强的双向关系，两者常密切伴随，患病率呈同步上升趋势。T2DM患者中约49%~62%伴发NAFLD[2]，在肥胖T2DM患者中NAFLD的患病率可高达70%[3]。中国6省市横断面研究显示，在正常人群、糖尿病前期和T2DM中NAFLD患病率分别为23.3%、44.0%和55.3%[4]，T2DM患者患有NAFLD的可能性大幅提升。这些结果提示，T2DM患者中超半数存在糖肝共病情况。基于统计数据， 中国目前T2DM+NAFLD患者人数超过7000万人，并呈现快速增长趋势。

T2DM与NAFLD不仅具有共同的危险因素，而且互为常见的合并症或靶器官损伤，二者并存导致进一步的代谢问题和心血管风险增高，包括血糖相对更难控制、脂代谢紊乱加剧、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化等肝脏损伤更严重等，而且发生心血管疾病及心血管死亡的风险显著增加[5]。因此，临床医生需高度重视T2DM合并NAFLD的综合管理，改善糖代谢并延缓肝脏不良结局的发生发展。

治疗现状：糖肝共病需综合管理，但临床治疗存在未满足需求

2021年，中华医学会内分泌学会和中华医学会糖尿病学分会联合发布了《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》，明确强调T2DM合并NAFLD的治疗目标是在控制T2DM和NAFLD疾病进展的基础上，同时控制心血管疾病的其他风险因素（如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等），并预防和诊治糖尿病相关性靶器官损伤及肝脏不良结局[5]。

共识指出，通过减轻体重可改善T2DM患者糖代谢状况，减少肝脏脂肪堆积，但仅靠调整生活方式来维持体重减轻并非易事，因此共识支持选择生活方式干预联合降糖药物的综合管理方式[5]。然而在药物治疗方面，目前有明确肝脏获益证据的降糖药选择有限，临床迫切需要更多能够综合满足T2DM合并NAFLD患者需求的口服治疗药物。

三、原创新药HTD1801：多靶点多机制，有望实现糖肝共治

创新分子：以传统天然产物为设计基础，兼具创新性与成药性

HTD1801是针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药，由君圣泰医药独立自主研发，拥有全球知识产权。基于对中国传统医药的传承与创新，HTD1801是由小檗碱及熊去氧胆酸形成的创新分子实体。小檗碱和熊去氧胆酸均为具有长久人体药用历史的天然产物，安全性和药理活性得到了大量既往研究的验证，为HTD1801成药性提供了充足支持；同时，HTD1801独具的新型微观结构（图1）使其在理化特性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、安全性等方面更加优越，表现出了1+1>2的协同治疗效果 [6]。基于各方面的明确优势，美国食品药品监督管理局（FDA）书面回复确认了HTD1801区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸或两者简单联用。

图1. HTD1801创新分子结构

异病同治：HTD1801多靶点机制，有望实现糖肝共治

HTD1801通过独特的分子结构，充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用和协同作用。在此基础上，小檗碱和熊去氧胆酸分别通过多种作用机制（包括但不限于激活AMP激酶、抑制PCSK9、调节肠道FXR及TGR5、改善肠道菌群等）复合维度地对人体发挥了“协奏曲”式的调节和改善作用。此前，HTD1801在美国已顺利完成了一项针对非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病（NASH+T2DM）患者的临床IIa期试验，结果发表于Nature Communications；研究达到预先设定的主要临床终点（肝脏脂肪降低）及多个重要次要终点（包括改善肝损伤、血糖控制、心血管代谢等相关生物标志物），其结果支持HTD1801对于目标患者群体具有综合性治疗效果 [7]。此次在T2DM患者中开展的临床II期研究进一步证实了HTD1801有望为T2DM患者带来综合获益。

随着人们生活方式的改变，多重、复杂的代谢紊乱成为了越来越普遍且急需解决的临床问题。秉持 “以患者为中心”的药物设计理念，君圣泰开发的多靶点原创新药HTD1801针对多种代谢及消化系统疾病呈现出明确的治疗潜力，为实现慢病患者的异病同治提供了安全、有效的综合性解决方案。目前HTD1801正在全球范围内针对NASH、T2DM、严重高甘油三酯血症（SHTG）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等多个适应症同步开发，取得了非常积极的进展。

四、原创新药：首创新分子实体的临床潜力及应用前景

T2DM与NAFLD均为全球高发慢性病，糖肝共病临床非常常见，且二者并存增加不良代谢及心血管风险，亟需安全有效的综合管理措施，但在药物治疗方面存在巨大未满足需求。多靶点原创新药HTD1801基于传统天然产物，兼具创新性与成药性，目前在全球范围内已完成或正在进行11项临床研究，累计入组超过500例受试者，其有效性和安全性得到了多角度验证。其尤其展示出可为糖肝共病患者带来降糖、降脂、护肝等综合治疗效果，成为慢性患者安全、多重获益的创新解决方案。

作为首创的多靶点新分子实体，HTD1801被美国FDA授予2项“快速通道资格认定”、1项“孤儿药资格认定”，并获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。相信未来随着更多临床研究数据的积累，HTD1801的优势将得到进一步展现和验证。糖肝共治曙光已现！

君圣泰宣布HTD1801治疗2型糖尿病(T2DM)的2期临床研究取得积极结果. Retrieved May 15, from https://hightidetx.com/cn/news/detail/cid/87.html

Smith BW, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(8):456-465.

Targher G, et al. Diabetes Care. 2007;30(5):1212-1218.

Xia M, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001311.

中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2021;37(7):589-598.

Roda A, et al. Pharmacol Res. 1991;23(4):327-335.

Harrison SA, et al. Nat Commun. 2021 Sep 17;12(1):5503.

本文来源：财经报道网