新型CTLA-4抑制剂分为哪些流派 新型CTLA-4抑制剂技术路径有哪些? 世界速递

目前新型CTLA-4抑制剂大致分为2大流派，每家公司结合自身特色在这2大流派上继续衍生出更具差异化竞争优势的新型CTLA-4抑制剂

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(资料图片仅供参考)

技术路径

本文所统计的CTLA-4抑制剂，均是目前仍活跃在临床阶段的，所涉及的排名性词汇仅针对本文所统计的CTLA-4抑制剂，时间皆以临床登记时间首次公开为主（除Y药）。标记为“/”不代表没有该特征，只是官方渠道没有重点披露。

Zalifrelimab

这是继Y药2011年上市后，最早一款于2016年进入到临床阶段的新生代CTLA-4抑制剂。Agenus公司的Zalifrelimab是一款全人源IgG1的CTLA-4抑制剂，特点是高亲和力。2020年6月，贝达药业获得了PD-1抑制剂balstilimab和CTLA-4抑制剂Zalifrelimab的大中华区权益，交易额为3500万美元（预付款）+1亿美元（里程碑）+销售分成。

BMS-986218

这是百时美施贵宝继Y药后，第一款进行重大改造的CTLA-4抑制剂，于2017年进入到临床阶段。这次改造也引领了新一代CTLA-4抑制剂的一大改造方向，那就是通过Fc修饰来增强ADCC功能，消除Treg，这一派在本文被称作“Treg派”。

BMS-986218是一款全人源IgG1的CTLA-4抑制剂，通过对Y药的Fc段，进行非岩藻糖基化形式的改造。

Quavonlimab

这款是康方生物卖给默沙东的人源化IgG1的CTLA-4抑制剂，于2017年进入到临床阶段，具体改造信息未找到。

BMS-986249

这是百时美施贵宝结合CytomX公司的Probody技术，在CTLA-4抑制剂上，进行了第二次具有方向性引领作用的改造。BMS-986249是一款加了掩蔽肽的Y药，利用肿瘤微环境中特定高表达的蛋白酶，来选择性激活Y药，减少外周组织毒副作用，于2017年进入临床阶段。这一派在本文被称作“条件性激活派”。

AGEN1181

Agenus公司的第二款新型CTLA-4抑制剂，属于“Treg派”，同时也加强T细胞和APC细胞间的免疫突触，增强效应T细胞的杀伤力，于2019年进入到临床阶段。

BMS-986288

百时美施贵宝公司的第四款CTLA-4抑制剂，第三款新型CTLA-4抑制剂，在Y药的基础上，综合了“Treg派”和“条件性激活派”的特点，于2019年进入到临床阶段。

ADG-116

天演药业利用NEObody技术开发出的全人源IgG1新型CTLA-4抑制剂，属于“Treg派”，同时具有独特结合表位，更柔和的配体阻断，于2019年进入到临床阶段。

HBM-4003

和铂医药利用HCAb技术开发出全人源仅重链新型CTLA-4抑制剂，属于“Treg派”，同时具有独特结合表位，高亲和力，高组织渗透性，分子量为80kda，于2019年进入到临床阶段。

ONC-392

这是OncoC4公司开发的人源化IgG1新型CTLA-4抑制剂，属于“Treg派”，同时避免CTLA-4被溶酶体降解来保留CTLA-4免疫检查点，于2019年进入到临床阶段。

YH-001

这是百奥赛图全资子公司祐和医药开发的人源化IgG1新型CTLA-4抑制剂，属于“Treg派”，具有更高亲和力和CDC功能，于2020年进入到临床阶段。

ADG-126

天演药业利用SAFEbody技术开发出的全人源IgG1新型CTLA-4抑制剂，综合了“Treg派”和“条件性激活派”的特点，具有更柔和的配体阻断，于2020年进入到临床阶段。

XTX101

Xilio公司开发的IgG1新型CTLA-4抑制剂，综合了“Treg派”和“条件性激活派”的特点，具有高亲和力，于2021年进入到临床阶段。

JS007

君实生物开发的人源化新型CTLA-4抑制剂，具体信息未披露，于2021年进入到临床阶段。

BA3071

BioAtla公司利用CAB技术开发出的新型CTLA-4抑制剂，披露信息较少，仅可确定为“条件性激活派”，但这个条件性激活是具有可逆性的，意味着激活的抗体离开肿瘤组织后，会处于失活的状态，预计2021年年底进入到临床阶段。2020年10月，百济神州获得了这款药物的全球权益，具体条款未披露。

小结

百时美施贵宝开创了新型CTLA-4抑制剂的两大流派，分别为“Treg派”和“条件性激活派”，后面候选药物大多在此基础上进行延伸。

天演药业的2款候选药物，采用了更柔和的配体阻断来更安全地活化T细胞。

和铂医药的HBM-4003一改传统的IgG1形式，采用仅重链形式，分子量仅为80kda，大大提高组织渗透性。

OncoC4公司则通过避免CTLA-4被溶酶体降解来保留CTLA-4免疫检查点的方式来增强CTLA-4抑制剂的效力。

百济神州/BioAtla公司则在“条件性激活派”上延伸为具有可逆的条件性激活，早期的掩蔽肽只能解决候选药物到达肿瘤部位前这一段路程的安全性问题，在接下来激活的药物离开肿瘤部位后的这一段路程其实尚未解决的。BioAtla公司的CAB技术则解决了后面这一段路程的安全性问题，达到相似的结果但采用不一样的技术原理的公司还包括Janux、Maveric和Harpoon，具体请看《Janux：戴上“mask”的双抗》。虽然都是条件性激活，同时解决“前半程”和“后半程”问题的公司市值要比仅解决“前半程”问题的公司要高上不少。

图1 新生代CTLA-4抑制剂技术路径（来源：各公司官网，丰硕创投整理）

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剂量水平

目前大多数新型CTLA-4抑制剂都处于早期临床阶段，较少披露初步临床数据，即使披露了，也是十分稀少的，很难综合起来看待孰优孰劣，但可以从它们的剂量水平，初步判断它们的安全性如何，因为通过减少血清的药物暴露剂量，可以减少外周组织的毒副作用。

这里面单药剂量水平最低的是和铂医药的HBM-4003，为0.45mg/kg Q3W，联用K药剂量水平最低的是默沙东/康方生物的Quavonlimab，为25mg Q6W。

图2 新生代CTLA-4抑制剂剂量水平（来源：各公司官网，丰硕创投整理）

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初步疗效

尽管新型CTLA-4抑制剂开发的时间尚短，披露的数据不是特别多，但在某些方向上的提示，还是很具有鼓舞性的。

前线正面VS PD-1抑制剂

默沙东/康方生物的Quavonlimab正进行1L治疗肾透明细胞癌的3期临床试验，乃K药+Quavonlimab的组合产品+仑伐替尼 VS K药+仑伐替尼的头对头试验，若成功，意味着CTLA-4抑制剂具备叫板当下逐渐成为1L标准护理方案PD-(L)1抑制剂的潜力。

后线清扫PD-（L）1抑制剂治疗后进展的瘤种

Agenus公司的Zalifrelimab，头颈鳞状细胞癌（CR，单药）、胰高血糖素瘤（PR，单药）、皮肤血管肉瘤（PR，单药）。

Agenus公司的AGEN1181，子宫内膜癌（CR，单药或联用balstilimab）、卵巢癌（PR，联用balstilimab）。

和铂医药的HBM-4003，肝细胞癌（PR，单药）。

图3 新生代CTLA-4抑制剂的初步疗效（来源：各公司官网，丰硕创投整理）

结语 

“长江后浪推前浪，浮事新人换旧人”，作为CTLA-4抑制剂的领航者，百时美施贵宝已经开发到第四款CTLA-4抑制剂了，在此过程中，衍生出“2大流派”，即“Treg派”和“条件性激活派”。其他公司在这“2大流派”上，结合自身特点，继续延伸出更具差异化优势的新型CTLA-4抑制剂。

为何热衷于对老靶点的再开发？因为老靶点在临床上积累的十几年开发经验是其他新靶点所不具备的。要想成为肿瘤里的backbone药物，全瘤种的试错过程是免不了的，这也是为什么如今许多新候选药物里会频繁出现4-1BB/CD3/CD28/TGF-β这一系列经过验证的靶点，一旦成功克服这些老靶点的坏处同时汲取其好处，就顺利地实现从0→1的转变，大大缩短和降低成为backbone药物的时间与风险。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

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